Hos Dürer værdisættes melankolien på en meget positiv måde. Men det var i England, at melankolilitteraturen fik sit fornemmeste udtryk. Foruden Shakespeare, hvis værk rummer et utal af dens mest interessante aspekter, skal Milton nævnes som en af de helt store fornyere, der utvetydigt placerer melankolien i den positive ende af registeret. Det sker fx i værket Il Penseroso, hvor forfatteren priser glæden og eftertænksomheden. Melankolien er for Milton ren spiritualitet og et ubetinget gode. Den har himmelsk oprindelse. Og den er virkelig menneskehedens adelsmærke. Har den tidligere været forbundet med farven sort (galden), så skyldes det alene, at dens lysende skær er for skarpt for det menneskelige øje. Melankoliens virkelige farve er altså hvid!

Renæssancens genopdagelse af menneskeånden og selvbevidsthedens enorme potentiale sætter den i stand til at løsrive melankolien fra dens patologiske fortid og i stedet anvende den som et redskab, subjektet kan anvende i sin erkendelse af verden og sig selv. Imidlertid åbnes der også for en relativering af melankolien i den forstand, at enhver nu efter forgodtbefindende kan sætte melankolien i spil og lade den optræde i enhver tænkelig skikkelse. Det, der frisatte melankoliens kræfter, bliver også det, der i sidste ende kommer til at begrænse og udhule den, hvilket de næste århundreder af dens historie demonstrerer. Den såkaldte barok og romantik må forholde sig til, at mennesket nu stod over for en ofte gruopvækkende frihed og en grænseløs verden uden et egentligt metafysisk referencepunkt, som det var kaldet til at være herre over.

Fra tiden omkring Miltons store digt om melankolien begynder barokkens forfattere at beskæftige sig med den som udtryk for den sorg, der følger på den nye erfaring af verden som kontingent, fragmenteret og ikke-gennemsigtig. Flere og flere indser, at mennesket i sin iver efter at beherske verden har sat den over styr og nu står uden et egentligt hjem. Alting er splittet ad, og i stedet for at fokusere på denne verden, leder mennesket efter nye verdener i universet og synes i denne tørst efter ny viden helt at glemme de gamle dyder som samfund og familie. Digteren John Donne er blot én af dem, som ikke har meget tilovers for det nye autonome, skabende individ. Verden er gået ud i kaos, og melankolien er både årsag og symptom. Sådan mener i hvert fald Robert Burton, der i 1621 udgiver sit store encyklopædiske værk, The Anatomy of Melancholy, der til dato er det mest omfattende om emnet. Også han er klar over, at verden er grundlæggende forandret. Han begræder ikke udviklingen, men han ler under forfatternavnet Democritus Junior en hel del af verden. I værket fremanalyserer han alle tænkelige former for melankoli, årsager til den og midler mod den, og som bogen skrider frem, bliver det klart for læserne, at den er et mikrokosmos, der afspejler den sande verden, som altså er melankolsk i alle sine dele. I denne kaotiske, moderne verden skifter alt form i en uendelighed, og intet har blivende sted, hvorfor melankolien er dens mest adækvate udtryk.

Melankolien viser sit ansigt alle vegne, og Burton lader læseren forstå, at denne verden i virkeligheden er ét stort sørgespil, og at vi alle blot spiller en betydningsløs rolle på verdensteatrets scene. Melankoliens konfigurationer er blot så mange udtryk for de mange masker, mennesket bærer, og bag hvilke døden og intetheden skjuler sig. Sorgen fødes af bevidstheden om, at døden er den sidste grænse, og at tilværelsen i grunden er meningsløs, ja, at livet selv er en del af døden. Livet kan ses som en lang indøvelse i døden, og alt, hvad der træder frem for menneskets blik, er i virkeligheden blot påmindelser om dens allestedsnærværelse.

For barokkens forfattere er enhver værenserfaring en refleksion over afskeden, sådan at forstå at hvert øjeblik i sin flygtighed er en bid af subjektets tilintetgørelse, og at man således hvert øjeblik deltager i sin egen begravelse. Denne erfaring af flygtighed og smertelig timelighed er for en stor del barokkens opdagelse (Baudelaire). Barokkens melankoliæstetik er en forløber for det moderne i den forstand, at den ikke opfatter melankolien som et patologisk fænomen eller et konkret karakteristikum ved subjektet, men som et æstetisk fænomen. Barokken leger med melankolien, iscenesætter den og anvender den som en metode til at reflektere over fænomener som temporalitet og død.

Renæssance og barok blev melankoliens zenit. Den mister nu langsomt sin prominente plads og udarter sig i mange retninger, ja, glemmes til tider helt. Oplysningen interesserede sig ikke som barokken for en æstetisk tilgang til erkendelsen, og melankolien kunne ikke finde anvendelse i periodens fremtidsoptimisme. Borte er melankoliens storhed, for nu er den blot udtryk for sjælelig og kropslig svækkelse. Den kan forklares psykologisk som et misforhold mellem subjektets ønsker og den virkelige verden, således at melankolikeren bliver en simpel drømmer, der ikke forstår, at verden ikke kan honorere hans ønsker om det fuldendte. Af dens spiritualitet er alene det tilbage, at den kan bruges til at fremmane en ”behagelig” følelse af ens egen væren og på den måde slippe bort fra den virkelighed, ens lidenskaber og kropslighed repræsenterer.