Melankoliens fordømmelse kendetegnede middelalderens periode. Den tidligere ambivalente tilgang til fænomenet blev nu afløst af en mere entydig negativ bestemmelse af fænomenet. Melankoli ses i direkte modstrid med Guds indretning og ledelse i verden. Dens depressive, destruktive og syndige aspekt rykkes frem i forgrunden. Den kreative og skabende side af melankolien ligger nu stille i de næste mange århundreder. Det gælder helt frem til den sene middelalder, hvor den så småt vinder fodfæste på ny.

Fra kristendommens første århundreder hersker nu den nye, syndige melankoli, som knytter sig til ordet acedia, der hos grækerne betyder ”uden interesse eller omsorg for” eller ”ikke at bryde sig om”, med andre ord en klar og tydelig ligegyldighed. I den kristne, latiniserede udgave udvikles det til et sygdomsbegreb. Det kommer til at betyde apati, lede ved verden, efterfulgt af et ønske om at lukke sig inde i sig selv. Fænomenet indlemmes nu i en tydelig eksistentiel fortolkning. Det bunder i en ren subjektiv oplevelse af, at verden ikke længere hænger sammen, og at individet ikke kan finde plads i den. Leden låser subjektet fast i verden, lammer dets evne til handling, og når det først sidder fast i apatien, synes verden at være gået i stå, for intet ændrer sig tilsyneladende og det synes helt umuligt nogensinde at komme fri igen. Hos romerne greb leden den frie borger, men i tidlig kristen tid og senere i middelalderen er det munke og hellige mænd i bredere forstand, der bliver bytte for acedia, og for dem er følgerne langt mere vidtrækkende, for de rækker nemlig ud over livet og ind i det hinsidige.

Med kristendommen bliver det – hvilket vurderes anderledes senere i historien, som vi vil se det – derfor ikke længere en mulighed at kaste sig ind i det jordiske liv, tværtimod handler det om at gøre sig fri af det, og det er her problemet bliver til. Det jordiske liv er en overgangsperiode, et eksil fuld af prøvelser, hvor det gode og det onde ustandseligt kæmper om sjælene, så det drejer sig om at holde djævelen på afstand, for at sjælen kan komme sikkert hjem til Gud, når lidelserne er forbi. Én af de første til at beskrive faldgruberne, som djævelen har forberedt, er Evagrius Ponticus (345-399 e.Kr.). Han beskrev otte tanker, der til stadighed truer munken. En liste der senere blev til de syv dødssynder. Dæmonen acedia er den, der skaber de mest alvorlige problemer overhovedet.

Der er ikke meget tilbage af Aristoteles’ idé om melankoli som spiritualitet. Den kropslige erfaring kommer i fokus, mens åndeligheden går tabt. Ånden bliver ikke opladt af melankolien, men mister sin kraft og bliver ude af stand til at bevare koncentrationen, og i stedet for at bevare fokus vandrer mennesket nu hvileløst rundt uden rigtig at vide hvorfor. Djævelens grundlæggende opgave er at så tvivl om tilværelsens værd, og det gør han ved at lade mennesket opleve sin kreaturlighed, ved at fjerne ham fra den åndelighed, Gud alene kan garantere. Mennesket oplever sig som overgivet til tidens herredømme, ensomhed og isolation råder, og livet fremstår pludseligt som brydsomt og tungt. I Dantes Inferno – helvede – har sådanne mennesker også deres egen plads, hvor de meget passende ifølge komediens gengældelseslogik er blevet placeret i et sort mudderhul, der spejler deres eget sind og den træghed, der karakteriserede deres liv.

Kirken skænker dette fænomen stor opmærksomhed, fordi det ustandseligt truer med at lade subjektet falde tilbage på sig selv og dermed unddrage sig dens autoritet. Introspektionen har således entydigt negative konsekvenser, ikke blot for den personlige tro, men for kirke og kristendom som sådan. Mennesker skal ikke beskæftige sig med deres egen bevidsthed og psykologi, for den enkeltes eksistens er uden betydning for skaberværket; det er alene en fuldstændig væren i Gud, der tæller. Derfor udvikler acedia sig hurtigt til en synd og indtager i højmiddelalderen en stilling blandt de syv dødssynder. Netop det aspekt, at denne lidelse kaster subjektet ind i verden, fjerner det fra Gud og lader det stå i en ambivalens, er det store problem for middelalderen, for pludselig kommer refleksionen ind i verden og udfordrer den verdensorden, som Gud har åbenbaret.

Melankolien tolkes og tydes derfor i tæt forbindelse med syndefaldet. Melankolien fremstår som et grundvilkår for mennesket. Hildegard von Bingen (1098-1179) ser tidstypisk tristheden og fortvivlelsen som noget, der opstår i melankolien, som Adam fik ved uddrivelsen af Edens Have. Melankolien tolkes derfor primært som adskillelsens og ugudelighedens mærke. Hildegard siger, at efter syndefaldet tvivler og vakler mennesket i troen, hvilket naturligvis er forårsaget af den nyvundne reflekterende kundskabelige evne, som råder i mennesket. Melankoliens fantasi nægter at blive stående og udforsker det forbudte.